Dímero D en infección por COVID-19 / D-dimer in COVID-19 infection

CONTEXTO CLÍNICO: La enfermedad por el Coronavirus 2019 (COVID­19, por su sigla en inglés Coronavirus Disease 2019) es una enfermedad respiratoria de humanos producida por un nuevo coronavirus identificado con la sigla SARS-CoV-2. El 11 de marzo de 2020 la Organización Mundial de la Salud (OMS) declaro la infección por COVID-19 como una pandemia. Al 19 de junio de 2020 se han reportado 216 países afectados, 8.385.440 casos confirmados y 450.686 muertes. El período de incubación de la infección es de 2 a 14 días. La mayor parte de los contagios se producen persona a persona, siendo altamente transmisible. La clínica varía desde casos asintomáticos a cuadros febriles con tos y dificultad respiratoria, neumonía y distrés respiratorio. También puede acompañarse de alteraciones gastrointestinales. El departamento de medicina interna del Hospital de Brigham de la escuela de medicina de Harvard ha postulado una clasificación clínico-terapéutica de la enfermedad que divide el curso de la misma en diferentes etapas: Etapa I (leve), infección temprana: La etapa inicial ocurre en el momento de la inoculación y el establecimiento temprano de la enfermedad. Para la mayoría de las personas, esto implica un período de incubación asociado con síntomas leves y a menudo no específicos, como malestar general, fiebre y tos seca. Durante este período, el virus se multiplica y establece la residencia en el huésped, centrándose principalmente en el sistema respiratorio. En pacientes que pueden mantener el virus limitado a esta etapa de COVID-19, el pronóstico y la recuperación son excelentes. Etapa II compromiso pulmonar: En la segunda etapa de la enfermedad se establece el compromiso pulmonar, la multiplicación viral y la inflamación localizada en el pulmón es la norma. Los pacientes desarrollan una neumonía viral, con tos, fiebre y posiblemente hipoxia (definida como una PaO2/ FiO2<300 mmHg). Las imágenes (radiografía de tórax o tomografía computarizada) revelan infiltrados bilaterales u opacidades en vidrio esmerilado. Es en esta etapa que la mayoría de los pacientes con COVID-19 necesitarían ser hospitalizados para una observación y tratamiento cercanos. Etapa III (grave) de hiper-inflamación sistémica: Una minoría de pacientes pasará a la tercera y más grave etapa de la enfermedad, que se manifiesta como un síndrome de hiper-inflamación sistémica extrapulmonar. En esta etapa, los marcadores de inflamación sistémica parecen estar elevados. En general, el pronóstico y la recuperación de esta etapa crítica de la enfermedad es pobre, y el rápido reconocimiento y tratamiento podrían tener el mayor rendimiento. TECNOLOGÍA: El Dímero D es un producto de degradación de la fibrina y refleja la formación de coágulos sanguíneos y su posterior fibrinólisis.11 Es depurado por el riñón y, en menor medida, por el sistema retículo endotelial, siendo su vida media de 6 a 8 horas. Lo que se mide en un ensayo de Dímero D no es una molécula única, sino un conjunto heterogéneo de entidades liberadas por la plasmina de la fibrina y que contienen los dominios D adyacentes entrecruzados. El Dímero D tiene una sensibilidad muy alta para la enfermedad trombótica, pero su especificidad es menor ya que existen distintas condiciones fisiopatológicas en las cuales este marcador puede encontrarse elevado. Las causas más frecuentes que producen elevación del Dímero D en ausencia de enfermedad tromboembólica son, entre otras, la coagulopatía intravascular diseminada, la enfermedad renal, enfermedad hepática, hemorragia, infección, neoplasia, cirugías recientes, traumas, quemaduras, procesos inflamatorios, reabsorción de hematomas. A su vez, sus valores aumentan progresivamente con la edad. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad, recomendaciones y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso del Dímero D en COVID-19. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y recomendaciones de diferentes organizaciones de salud. RESULTADOS: Se incluyeron dos RS, cuatro estudios observacionales, una ETS, ocho GPC o recomendaciones de sociedades científicas. No se encontró evidencia que permita establecer el beneficio clínico resultante del monitoreo de los niveles de dímero D en pacientes con infección por SarsCoV-2 como guía en la toma de decisiones terapéuticas que resulte en un cambio en desenlaces clínicos de importancia. CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad sugiere que los niveles de Dímero D podrían ser un predictor independiente de mortalidad, progresión a enfermedad severa, enfermedad tromboembólica y de sangrado en pacientes con infección por SARS-CoV-2. No se encontró evidencia que permita establecer el beneficio clínico resultante del monitoreo de los niveles de dímero D en pacientes con infección por SarsCoV-2 como guía en la toma de decisiones terapéuticas que resulte en un cambio en desenlaces clínicos de importancia. La mayoría de guías de práctica clínica y recomendaciones relevadas, consideran al Dímero D como posible predictor de mortalidad y enfermedad severa, recomendando un monitoreo más estrecho en los pacientes con Dímero D elevado. Sin embargo, no hay consenso en todas las guías de práctica clínica y protocolos de manejo en recomendar que, en forma rutinaria, se les realice dosaje de Dímero D a todos los pacientes hospitalizados por COVID-19, ya que hay otros estudios de laboratorio disponibles (como tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina parcial activado y recuento de plaquetas). Asimismo, el aumento de Dímero D por sí solo, o en combinación con otros parámetros de laboratorio, no es suficiente para definir una conducta terapéutica.

Emerging treatments and signaling pathway inhibitors.

A number of therapies that target components of the Hedgehog signaling pathway currently are in clinical trials. The specific molecules that seem most promising in basal cell carcinoma and a number of other cancers are those that target the Smoothened transmembrane protein. The pivotal phase II trials have been completed on the Smoothened inhibitor known as GDC-0449; five other agents (BMS-833923, LDE225, LEQ506, IPI926, and TAK-441) have also shown promise in animal studies and early clinical trials and have shown some efficacy in a variety of cancers that are affected by the Hedgehog signaling pathway.

Reduced number of actinic keratoses with topical application of DNA repair enzyme creams.

BACKGROUND: Actinic keratosis is regarded as a carcinoma in situ by some dermatologists and its incidence continues to rise. Exposure to ultraviolet (UV) radiation is considered to be an important risk factor for developing these pre-malignant lesions. DNA repair enzymes have been shown to reverse sun-damage, resulting in reduced rates of actinic keratoses and non-melanoma skin cancers in specific patient populations. METHODS: Seventeen patients were evaluated for differences in actinic keratoses following topical application of T4N5 liposome lotion over 48 weeks. RESULTS: Compared to baseline, a statistically significant reduction in the number of actinic keratoses was seen following the treatment period. DISCUSSION: This study suggests that DNA repair enzyme creams effectively reduce the number of actinic keratoses in normal individuals with moderate-to-severe photodamaged skin.

Enhancement of DNA repair using topical T4 endonuclease V does not inhibit melanoma formation in Cdk4(R24C/R24C)/Tyr-Nras(Q61K) mice following neonatal UVR.

To further investigate the use of DNA repair-enhancing agents for skin cancer prevention, we treated Cdk4(R24C/R24C)/Nras(Q61K) mice topically with the T4 endonuclease V DNA repair enzyme (known as Dimericine) immediately prior to neonatal ultraviolet radiation (UVR) exposure, which has a powerful effect in exacerbating melanoma development in the mouse model. Dimericine has been shown to reduce the incidence of basal-cell and squamous cell carcinoma. Unexpectedly, we saw no difference in penetrance or age of onset of melanoma after neonatal UVR between Dimericine-treated and control animals, although the drug reduced DNA damage and cellular proliferation in the skin. Interestingly, epidermal melanocytes removed cyclobutane pyrimidine dimers (CPDs) more efficiently than surrounding keratinocytes. Our study indicates that neonatal UVR-initiated melanomas may be driven by mechanisms other than solely that of a large CPD load and/or their inefficient repair. This is further suggestive of different mechanisms by which UVR may enhance the transformation of keratinocytes and melanocytes.

Repairing DNA damage in xeroderma pigmentosum: T4N5 lotion and gene therapy.

Patients with xeroderma pigmentosum (XP) have defective DNA repair and are at a high risk for cutaneous malignancies. Standard treatments for XP are limited in scope and effectiveness. Understanding the molecular etiology of XP has led to the development of novel therapeutic approaches, including enzyme and gene therapies. One new topical treatment utilizing bacteriophage T4 endonuclease 5 (T4N5) in a liposomal lotion is currently in clinical trials and has received a Fast Track designation from the FDA. Gene therapy for XP, while making leaps in preclinical studies, has been slower to develop due to tactical hurdles, but seems to have much potential for future treatment. If these treatments prove effective in lowering the risk of cancer in patients with XP, they may also be found useful in reducing skin cancers in other at-risk patient populations.

T4 endonuclease V: review and application to dermatology.

BACKGROUND: T4 endonuclease V was originally isolated from Escherichia coli infected with T4 bacteriophage. It has been shown to repair ultraviolet (UV)-induced cyclobutane pyrimidine dimers in DNA, which, when unrepaired, contribute to mutations that result in actinic keratoses and non-melanoma skin cancers (NMSC). This is a particular concern in patients with genetic defects in their DNA repair systems, especially those with xeroderma pigmentosum (XP). When packaged in liposomes and applied topically, T4 endonuclease V can traverse the stratum corneum and become incorporated within the cytoplasm and nucleus of epidermal keratinocytes and Langerhans cells. OBJECTIVE: To review all major studies evaluating the efficacy of T4 endonuclease V in animals and humans, the toxicity and safety profile of the topical medication and its potential clinical uses. METHODS: A literature search was performed through PubMed/Medline, using the keywords 'T4N5', 'T4 endonuclease V' and 'dimericine'. Papers found in the bibliographies of those identified in the initial search and deemed relevant were also included. CONCLUSION: This enzyme increases the repair of UV-damaged DNA and produces other beneficial effects on UV-damaged cells. In clinical trials in XP patients, topical application of liposome-encapsulated T4 endonuclease V reduced the incidence of basal cell carcinomas by 30% and of actinic keratoses by > 68%. Adverse effects were minimal, and there was no evidence of allergic or irritant contact dermatitis. Although the photoprotective effect of T4N5 has been investigated only in XP patients, the possibility exists that it may benefit others likely to develop premalignant keratoses and NMSC, such as organ transplant recipients receiving immunosuppressive therapy and individuals who have had numerous psoralen plus UVA photochemotherapy treatments. It may be also be effective for normal individuals.

A review of DNA repair and possible DNA-repair adjuvants and selected natural anti-oxidants.

Few other organs have the environmental exposure-neoplasia relationship that has been observed between epithelial cutaneous malignancy and UVB exposure. A significant DNA type of defective linking of DNA nucleotides involves pyrimidine dimers. Important insight into the molecular processes that affect the response of cells to UVB have been provided by the study of rare inherited diseases characterized by DNA repair defects. Nucleotide excision repair is the best characterized of these and its importance is illustrated by the disease, xeroderma pigmentosum. This heterogenous disorder clinically characterized by malignant tumor development and molecularly by distinct alterations in the nucleotide excision repair apparatus. More recently, other DNA mechanisms have been shown to have some role in skin cancer, such as DNA-mismatch repair and double-stranded DNA breaks. Herein, we discuss the DNA-repair adjuvants a aqueous extract of Urcaria tomentosa (AC-11, Optigenex, Inc.), and T4 endonuclease V that is prepared in a liposome lotion (Dimericine, Applied Genetics Inc. Dermatics). The positive effects on the integrity DNA of other substances (from nature, heat shock proteins and cytokines) including IL-12, Polypodium leucotomos, and ubiquitin are also reviewed. Understanding DNA repair mechanisms is far from complete; further understanding will provide insight into the pathogenesis of cancer and pave the way for efficacious therapeutic agents.